研究项目名称:新辅助PD-1治疗新诊断胶质母细胞瘤单中心2期临床研究研究负责人:王裕研究单位:中国医学科学院北京协和医院一、研究背景及目的WHO IV级胶质母细胞瘤是目前恶性程度最高的原发性中枢系统肿瘤,患者预后差,标准治疗后均中位生存期仅为 14.6 月,且大量药物的临床试验均失败,从而寻找有效治疗胶质母细胞瘤的方案迫在眉睫。近年来免疫治疗为治疗胶质母细胞瘤提供了一个新的方向,其中免疫检查点抑制剂通过增强机体免疫系统对肿瘤抗原的识别,以达到清除肿瘤细胞的目的。2019年公布的一项针对复发高级别胶质瘤结果显示,与接受术后PD-1抑制剂辅助治疗的对照组患者相比,接受术前新辅助治疗并在术后持续辅助治疗的患者的总生存期显著延长,并且新辅助PD-1抑制剂治疗可以提高肿瘤局部的抗肿瘤免疫反应。这些结果表明,新辅助及辅助PD-1抑制剂治疗可能增强局部和全身性抗肿瘤免疫反应,并且存在可能的生存获益。本2期临床试验由北京协和医院伦理委员会批准,并在clincialtrial网站注册(NCT)由我院神经外科发起旨在评估在新诊断胶质母细胞瘤患者中新辅助PD-1抑制剂治疗的安全性及有效性,从而为其能否在胶质母细胞瘤临床治疗中推广及规范化治疗方案的设计提供参考。 二、适应人群 经脑部磁共振成像诊断为胶质母细胞瘤,尚未接受手术切除的初诊患者。 三、如果参加研究将需要做什么?1.在您入选研究前,医生将询问、记录您的病史,然后行实验室检查,头增强MRI及神经系统评估。若您是合格的纳入者,您自愿参加研究,签署知情同意书;2.若您自愿参加研究,您将接受新辅助卡瑞利珠单抗联合标准治疗(术前新辅助卡瑞利珠单抗+手术切除+放疗+同步及辅助TMZ+同步及辅助卡瑞利珠单抗);3.在您入组后,我们会对您进行长期的电话或门诊随访,了解治疗的远期疗效,我们会详细安排您的治疗流程。四、参加研究的可能受益如果您参加了该研究,将免费获得卡瑞利珠单抗的治疗,您可能从该项研究中获得疾病控制或者改善。并且在您今后的疾病治疗、康复过程中,获得更加完善的诊疗措施以及专门的随访、复查门诊与咨询。 五、咨询及联系方式 王裕大夫:周二下午特需门诊,周四全天普通门诊 或者联系项目组郑老师:18210377815
经北京协和医院药物临床试验伦理委员会审核和批准(伦理审查编号001556),由北京协和医院神经外科主任马文斌教授主持参与的《对初诊为伴有表皮生长因子受体(EGFR)扩增的胶质母细胞瘤(GBM)受试者在同步放化疗及辅助替莫唑胺化疗中联合使用ABT-414 进行的一项随机安慰剂对照IIb/III 期临床试验研究》临床试验,目前已经正式启动。该研究已经获得国家食品药品监督管理总局批准(批件号2017L01619),2018年9月已经在北京协和医院正式面向社会公开招募符合入组条件的胶质母细胞瘤患者,该试验同时将在全国15家医院先后展开。研究背景该临床试验由艾伯维公司发起,是在全球约100多家单位共同参加的III期临床试验,针对初治胶母细胞瘤分子病理特征为EGFR扩增,EGFR VIII可变区突变的患者。国外文献报道EGFR扩增病例中,具有EGFR VIII突变的胶质母细胞瘤占50~60%。M13-813研究是ABT-414治疗初诊胶质母细胞瘤(GBM)受试者的一项临床研究。ABT-414是一种为治疗伴EGFR基因扩增的肿瘤而设计的抗体药物偶联物(ADC)。这是一项IIb/III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验,目的是比较ABT-414和安慰剂联合标准治疗的有效性和安全性,即在放射治疗/TMZ化疗与辅助TMZ化疗后使用ABT-414/安慰剂单药治疗。胶质母细胞瘤(GBM)是一种最常见和侵袭性最强的成人原发性脑肿瘤,仅北美地区每年有 8,000-10,000 人罹患此病。若确诊后不进行任何治疗,中位生存期仅 3 个月。治疗后患者的预期平均生存期为 1-2 年。生存期在很大程度上取决于很多患者本身和肿瘤特异性因素,包括肿瘤分期、年龄、可切除性、遗传特性以及体能状态。目前可选择的治疗方法包括手术切除、化疗、放射治疗和免疫治疗。尽管治疗方法在不断发展,GBM 患者的预后仍然较差。目前,初诊胶质母细胞瘤手术切除后的标准治疗是放射治疗 (RT) 联合替莫唑胺 (TMZ),之后进一步以TMZ单药治疗6个月。标准治疗基于欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 和加拿大国家癌症研究所 NCI (NCIC) 进行的一项权威性 II1期试验,该试验证实,手术和放射治疗联合替莫唑胺治疗可改善患者生存期。在本项研究中,放射治疗联合辅助性TMZ组患者与单独放射治疗组患者相比,有较长的中位生存期(14.6个月与 12.1 个月)和较高的年生存率(27% 与 10%)。尽管使用TMZ在治疗效果方面带来较大改善,但绝大多数患者在接受积极治疗后仍出现肿瘤复发。一旦疾病复发预后通常较差,平均生存期仅有几个月,所报道的缓解率通常只有个位数。目前急需一种预防肿瘤复发的治疗方法,来改变这种胶质瘤母细胞瘤的预后。GBM 独特的分子结构特征之一是存在表皮生长因子受体(即EGFR)的异常信号传导、表达、突变以及基因扩增。已推测EGFR在GBM的发展过程中起到至关重要的作用,存在EGFR高过表达率(将近60%甚至更高)、高扩增率(大约40-50%)以及高突变率(总体报告约25%的患者带有持续活化的EGFR变体III〔EGFTvIII〕突变)的情况。因此EGFR成为药物治疗的主要靶点,但迄今为止仍未研究成功EGFR信号传导抑制剂。这或许是由于存在多个信号传导通路,潜在的反应性突变耐药机制以及大脑对用于其他实体瘤常规剂量的酪氨酸激酶抑制剂的有限吸收造成的。其他利用EGFR的方法,比如将受体作为选择性化疗或免疫治疗的目标,仍具有吸引力。ABT-414可特异地与活化的野生型EGFR 和 EGFRvIII突变GBM结合,作为一种抗体药物偶联物,用于在不依赖EGFR信号传导抑制的情况下,传送可避开大多数信号传导耐药机制的强效毒素。临床试验信息一、主要入组标准:入选标准1.组织学证实的原发Ⅳ级胶质瘤(GBM、胶质肉瘤或其他亚变异),由中心实验室组织筛选确认。2.中心实验室评价已确认肿瘤组织的EGFR 扩增。3.在入选临床试验前,受试者必须已经从外科手术的影响中、术后感染以及其他并发症中恢复,包括脑外科手术后的缝线应已拆除,在开始随机分组之前伤口已较好地恢复或愈合。4.年龄≥18 岁。5.在随机分组开始前的14 天之内进行Karnofsky 体能状态评分,分数≥70。6.在开始随机分组7天之内,育龄女性受试者妊娠试验结果必须为阴性(尿检或血清)。7.开始任何筛选或研究流程前,受试者应自愿签署同意参加研究和肿瘤组织生物标志物测试的知情同意书并注明日期,该知情同意书需经独立伦理委员会(IEC)/独立机构审查委员会(IRB)批准。排除标准1.受试者存在GBM复发。2.受试者患有转移性GBM。3.曾就胶质母细胞瘤进行过其他治疗,除外手术(利用术中技术引导切除以及实验影像检查是允许的)。4.曾罹患侵袭性恶性肿瘤(除外非黑色素瘤皮肤癌;乳腺、口腔或宫颈原位癌),除非已经痊愈至少2 年以上。5.曾、正在或与抗肿瘤目的的治疗〔包括但不限于Novo Tumor Treatment Fields(Novo TTF)、EGFR靶向治疗(包含直接针对EGFRvIII的治疗)、贝伐单抗、格立得(卡莫司汀晶片植入剂)〕联用或者其他瘤内或腔内抗肿瘤疗法、或其他旨在治疗肿瘤的实验疗法联用;诊断性或影像研究、生活质量、生物标志物或者流行病学研究,以及改善切除范围的手术指南除外。6.在过去一年中进行过LASIK(准分子激光原位角膜磨镶术)手术或在最近3月内进行过白内障手术的受试者。7.不适合接受眼用类固醇的受试者:·受试者患有活动性角膜或结膜病毒疾病,包括上皮单纯疱疹病毒性角膜炎(树枝状角膜炎)、牛痘、水痘;眼分枝杆菌感染;眼组织真菌性疾病或任何其他眼部使用类固醇禁忌症。·已知或怀疑受试者对眼类固醇具超敏反应。·受试者患有原发开角型青光眼或者曾经发生过类固醇诱发的眼压升高。8.受试者为哺乳期或妊娠女性。9.在研究开始前30天内或者在参与过程中接受过其他治疗临床方案的受试者,除了术中治疗引导切除或无治疗目的的实验性影像检查。10.无法进行MRI增强扫描。二、风险受益:本研究期间,您可能会获得益处,也可能不会,但您参加这项研究可能使未来和您有同样疾病或状况的患者受益。您的疾病可能会好转,但也可能会加重,或保持稳定。三、相关说明:项目组免费提供研究所要求的研究药物(ABT-414或安慰剂)或滴眼液或替莫唑胺(TMZ)或任何研究要求的检查、流程。但是受试者需要为其常规医学治疗支付费用。例如,手术、放射治疗(RT)等属于GBM的标准治疗。联系方式马文斌主任医师:每周四上午特需门诊。王裕副主任医师:每周二下午特需门诊。CRC陈向媛: 18811376705 /13161008289
经北京协和医院伦理委员会(中国医学科学院北京协和医院伦理委员会)审核和批准(伦理审查编号:001923),由北京协和医院神经外科主任马文斌教授参与的《开放、剂量递增、评估GB222在中国复发/进展型高级别脑胶质瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征的I期临床试验》临床试验,目前已经正式启动。2019.2.15已经正式面向社会公开招募符合入组条件(详见下表)的复发/进展型高级别脑胶质瘤患者。该研究已经获得国家食品药品监督管理总局批准(批件号:2016L08663),试验将在北京协和医院等全国8家医院先后展开。申办方已为本项目研究购买保险【研究背景】脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤,临床流行病学调查发现其发病率每年6-11/10万,手术难以切除,复发率较高,生存期短,预后差,对人类的健康构成了极大的威胁。世界卫生组织(WHO)将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ四个级别,Ⅰ级、Ⅱ级为低级别胶质瘤,Ⅲ级、Ⅳ级为高级别胶质瘤;其中高级别胶质瘤的侵袭性强,患者预后更差,中位生存期仅为18个月(Ⅲ级)和12个月(Ⅳ级)。血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐珠单抗是FDA唯一批准用于脑胶质瘤的靶向药物。相关研究和数据显示,贝伐珠单抗虽然不能延长总生存期,但能够显著改善晚期胶质瘤患者的生存质量。目前,贝伐珠单抗尚未在中国申报胶质母细胞瘤适应症,在此背景下,由嘉和生物药业有限公司作为申办单位,启动了本次重组抗血管内皮生长因子人源化单克隆抗体(GB222)的Ⅰ期临床试验,试验代号GENOR GB222-003。GB222是嘉和生物药业有限公司研发的人源化单克隆抗体,与罗氏公司生产的目前脑胶质瘤唯一可以使用的靶向药物贝伐珠单抗(Avastin 安维汀)为生物类似药。目前已完成1期健康受试者的药代动力学研究,耐受性良好。【临床试验信息】一、 入组标准:1.年龄≥18岁,不限性别;2.理解试验步骤和内容,并自愿签署书面知情同意书;3.组织学/细胞学确诊的常规治疗失败、不适合接受多学科治疗的晚期高级别脑胶质瘤,WHO分级III-IV级;4.入组前的一线治疗包括手术、放疗和替莫唑胺化疗后进展(复发);5.MRI确证肿瘤进展(试验用药前14天内);6.KPS评分≥50;7.预期生存≥3个月;8.试验用药前,复发脑肿瘤的切除术完成至少已4周,或脑肿瘤的立体定位活检术后至少已2周;9.试验给药前,完成放疗至少已12周,除非有复发瘤体增大超出原放疗部位或组织学确认肿瘤进展;10.试验给药前,完成化疗至少已4周;11.受试者可以按期随访,能够与研究者作良好的沟通并能够依照研究规定完成研究。提示:以上为主要入选标准,最终是否能够入组以项目组医生评价为准。二、 风险受益:参加本课题研究,有可能改善患者的生存质量,但不一定保证能从治疗中获益,患者也可能由于治疗无效或其他一些潜在的疾病而出现恶化。患者将通过本项研究更加明确自身疾病情况,以便进行个性化治疗和各项护理和支持;通过研究有可能获得总体生存期延长、无进展生存期延长和生活质量的提高。本研究所获得的有关GB222治疗脑胶质瘤一些新的信息将有益于同类患者的治疗。三、 相关说明:受试者参加本临床研究涉及的检查费和住院费是免费的;项目组免费提供重组抗血管内皮生长因子人源化单克隆抗体(GB222)及3个月联合用药替莫唑胺胶囊;随访过程中给予一定的经济补助。四、 联系方式:CRC杜研君18802455472门诊咨询:马文斌主任医师:每周四上午特需门诊。王裕副主任医师:每周二下午特需门诊。
经中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会审核和批准(伦理审查编号:KS2018471),由北京协和医院神经外科主任马文斌教授参研的《一项随机、对照、开放、多中心、Ⅱ/Ⅲ期临床研究评价伯瑞替尼肠溶胶囊治疗PTPRZ1-MET融合基因阳性继发性胶质母细胞瘤的安全性和有效性》临床试验,目前已经正式启动。目前,面向社会公开招募符合入组条件(详见下表)的继发性胶质母细胞瘤患者。该研究已经获得国家食品药品监督管理总局批准(批件号2015L00971,2015L00972),目前在北京协和医院等全国17家医院先后展开。研究背景脑胶质瘤占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的81%。恶性胶质瘤的发病率为(5~8)/10万,5年生存率仅为9%-12%。脑胶质瘤严重影响患者认知、语言、运动等功能,异质性强,致残致死率高、放化疗效果不佳。以恶性脑胶质瘤为代表中枢神经系统恶性肿瘤给社会和无数家庭造成了巨大的经济及精神负担。因此,脑胶质瘤是世界范围内神经外科治疗中极富挑战性的肿瘤之一,也是亟待攻克的世界性、社会性难题。当前脑胶质瘤尤其是胶质母细胞瘤的治疗策略以手术及术后联合放化疗的治疗方案为主。化疗是脑胶质瘤治疗的重要环节,对于新诊断的GBM,中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)强烈推荐替莫唑胺同步放疗联合辅助化疗方案(一线方案)。替莫唑胺用于GBM有以下益处:1)延长生存时间;2)延长肿瘤无进展期;3)对生活质量没有明显的负面影响;4)较低的早期不良事件发生率。手术及术后联合替莫唑胺放化疗使部分GBM患者取得了较好的疗效,然而大多数肿瘤仍然难免复发。在接受替莫唑胺治疗失败后,中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)推荐的方案包括:1)替莫唑胺剂量密度方案;2)铂类为基础的联合治疗方案等。近年来,随着GBM分子遗传学研究的逐渐深入,某些细胞信号转导途径和相关基因在脑胶质瘤的发生及进展过程中所起的重要作用越来越明晰,极大推动了分子靶向治疗及精准医疗的开展,为脑胶质瘤的精准诊疗开辟了新的方法和手段。PTPRZ1-MET融合基因(以下简称ZM融合基因)是继发性胶质母细胞瘤恶性进展的关键驱动因子。伯瑞替尼是针对c-Met的单靶点小分子靶向药物,在其他肿瘤(如非小细胞肺癌)中的临床试验已经开展。伯瑞替尼作为小分子c-Met激酶抑制剂,通过与ATP竞争位点结合,阻断酪氨酸激酶磷酸化发挥抑制c-Met激酶的作用。根据I期实验结果证实,伯瑞替尼具有良好的耐受性,伯瑞替尼在国内外均未上市,本研究已获得CFDA批准的文件号,临床研究批件号为2015L00971,2015L00972,符合《药物临床试验质量管理规范》,准许进行临床试验。此知情同意书已获得中国医学科学院北京协和医院伦理委员会批准。临床试验信息一、主要入组标准:18≤年龄≤65周岁,经组织学证实的继发性胶质母细胞瘤,ZM融合基因为阳性,经常规治疗无效或缺乏有效治疗,血化验结果及传染病筛查符合入选要求,KPS≥60分,预期生存期≥3个月,按要求避孕,自愿参与本研究并签署知情同意书。您是否可以参加研究,需要医生检查后最后决定。入选标准1.18≤年龄≤65周岁,性别不限;2.经组织学证实的继发性胶质母细胞瘤(由较低级别胶质瘤进展为胶质母细胞瘤)或IDH突变型胶质母细胞瘤(可接受外院提供的检测报告);3.经分子病理检测证实ZM融合基因为阳性;4.既往接受过放射性治疗(包括伽马刀、射波刀等)及替莫唑胺治疗失败后出现肿瘤复发的患者,不适合接受放疗或替莫唑胺不耐受(ANC<0.5×109/L或血小板计数<10×109/L或除脱发、恶心、呕吐之外的3-4级非血液学毒性)的情况除外;5.KPS≥60分,可吞咽药物并保持口服给药;排除标准:满足任何一条下述标准的受试者,不适合参加本研究:1.既往曾经接受过c-Met抑制剂或HGF靶向药物治疗者;2.研究入组前30天内接受过抗体类肿瘤药物治疗者;3.既往接受过卡莫司汀缓释植入剂治疗或脑病灶内植入放疗者;4.无法进行颅脑MRI检查者;5.入组前经颅脑CT或MRI扫描发现有活动性出血者;二、 试验分组设计:试验组:伯瑞替尼肠溶胶囊300mg/次,2次/日口服,28天为一个周期,连续给药12个周期;给药剂量可以依耐受性调整。对照组:对照组选择两种治疗方案中的一种:①替莫唑胺剂量密度方案:给药7天,休息7天,每28天为一周期,剂量依耐受性而定,为100-150mg/m2/d;②顺铂联合依托泊苷方案:顺铂80-100mg/m2,分3天给药,剂量依耐受性而定,依托泊苷100mg/m2/d,连续给药3天;每28天为一周期。三、 风险受益:参加研究有哪些风险?所有治疗药物都有可能产生副作用。伯瑞替尼药物具有一定的毒/副作用,如:白细胞数降低、出汗不适、肝功升高、皮疹、总蛋白降低、白蛋白降低、前白蛋白降低等。由于本研究方案中使用的替莫唑胺、顺铂、依托泊苷等药物属于临床治疗脑胶质瘤的常规治疗,即使您不参加本临床研究,只要接受该治疗方法,就有可能发生这些副作用/不良反应,对照组常见的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠、血小板降低、中性粒细胞减少、白细胞数降低、骨髓抑制等。对于所有临床研究,研究药物和研究程序可能涉及未知风险。此外,任何治疗都可能出现无效的情况,以及因治疗无效或者因合并其他疾病等原因而导致病情继续发展。参加研究有哪些好处?参加本项研究,您的病情有可能会、也可能不会获得改善,从本项研究中得到的信息将有助于确定哪种治疗方法可以更安全有效地治疗与您患有相似病情的其他患者。四、 相关说明:本研究将支付您参加本项研究期间所做的颅脑MRI检查、心电图、血化验等治疗/检查费用以及随访时的挂号费,并免费提供研究药物。与本次试验无关的其他治疗药物以及检查费用、医疗护理不在免费范围之内。如果您同时合并其他疾病所需的治疗和检查,以及因治疗无效而改用其他治疗的费用,也不在免费的范围之内。联系方式马文斌主任医师:每周四上午特需门诊。王裕副主任医师:每周二下午特需门诊。CRC翟兆婷: 15910426080
2018年12月3日,Q1区杂志Lancet Oncology (IF:36.42 )发表了一篇题为《Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial》(瑞戈非尼比洛莫司汀可以让更多的复发胶母细胞瘤患者受益:一项多中心、开放标签的Ⅱ期随机对照试验)的论文,论文第一作者是意大利威尼托肿瘤研究所肿瘤1科的Giuseppe Lombardi博士。研究发现,与洛莫司汀相比,瑞戈非尼可以显著提升复发胶质母细胞瘤(rGBM)患者的总生存期,因此瑞戈非尼可能是一种潜在的明星靶向药。报道显示,这项从2015年11月跨越至2017年2月的随机临床试验,由意大利多家著名医学中心合作完成,旨在比较口服多激酶抑制剂瑞戈非尼和洛莫司汀在之前接受系统治疗后复发的胶母细胞瘤患者中的疗效及安全性。文献来源链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204518306752?via%3Dihub胶质母细胞瘤是一种高度血管化的恶性肿瘤,目前对其复发有效的治疗少之甚少,有基础研究证实该药在胶母细胞瘤中可能具有治疗价值。瑞戈非尼(regorafenib)是一种可口服的血管生成、基质和成瘤受体等酪氨酸激酶的多重抑制剂,目前已被批准用于接受过化疗(奥沙利铂、伊立替康、甲磺酸伊马替尼等)或其他靶向治疗(索拉非尼等)效果不佳的转移性结直肠癌,晚期的胃肠间质瘤和肝癌的治疗。代号为CORRECT的国际多中心、随机、对照试验将瑞戈非尼与安慰剂比较证明了瑞戈非尼可以显著且安全地延长结直肠癌患者的生存期,该种获益与患者的KRAS情况无关。代号GRID和RESOCRE的临床多中心随机对照试验也分别论证了与安慰剂相比,瑞戈非尼可以使既往接受过化疗的晚期或转移胃肠间质瘤患者和既往接受过靶向治疗的肝细胞癌患者受益,具体表现在中位生存期或肿瘤无进展生存期的延长,其治疗安全性也有一定保障。洛莫司汀(lomustine)是第一代烷化剂类化疗药,可以透过血脑屏障对脑胶质瘤和转移瘤有很好的疗效,但骨髓抑制和消化道等副作用明显。在本次试验中,研究者将瑞戈非尼与洛莫司汀在复发的胶母细胞瘤患者中进行对比,进一步探究瑞戈非尼的疗效与安全性。方法学:由计算机随机分组,59人接受瑞戈非尼治疗(每个月前三周每天口服160mg);60人接受洛莫司汀治疗(每六周的第一天按体重口服110mg/m2),用药至病情进展、死亡、不可耐受的毒性或自主撤出(图一)。试验的主要结局终点是总生存期(overall survival, OS),次要结局终点是肿瘤无进展生存期(progression-free survival, PFS),文章还对受试者的药物不良反应和实验室检查结果异常做了报道。主要结果接受瑞戈非尼的患者平均与中位治疗时间分别是16.1周和8.1周;洛莫司汀分别是10.9周和9.1周。小结该Ⅱ期、开放标签、随机对照试验验证瑞戈非尼比洛莫司汀可以显著提高复发胶母患者的中位生存时间和中位肿瘤无进展生存期,尽管瑞戈非尼的3-4级副作用比洛莫司汀稍多,但这有可能是由瑞戈非尼的使用疗程长于洛莫司汀造成的。综上,从疗效和安全性综合考虑,瑞戈非尼仍然可作为一种潜在的、有效的靶向药物在将来运用到复发胶母细胞瘤的治疗中。与以往所选择的抗血管生成药不同,瑞戈非尼是一种多激酶抑制物,具有更多的药理、生理作用;本研究也是第一个能够有效提升复发胶母中位生存期的临床试验,同样也为后续Ⅲ期临床的开展积累了数据和经验。
2019年2月,国际著名杂志Nature Medicine(IF=32.621)发表了来自美国耶鲁医学院(Yale School of Medicine)Schalper KA教授等人关于“纳武单抗新辅助治疗对可切除性胶质母细胞瘤免疫微环境的调控”的报道,对纳武单抗(nivolumab)这一PD-1抑制剂联合手术治疗胶质母细胞瘤的安全性、可行性和有效性进行了评估。此前曾有纳武单抗治疗胶质母细胞瘤的III期临床试验(代号Checkmate 143),令人遗憾的是,试验结果显示与贝伐单抗相比,单用纳武单抗并未显著提升复发胶质母细胞瘤患者的生存期。本研究基于开展的单臂II期临床试验(NCT02550249),通过对30位罹患胶质母细胞瘤患者进行细胞学、分子学、临床统计学等方面的分析,结果显示出了纳武单抗新辅助治疗可以提高机体的抗肿瘤免疫活性,部分接受治疗的患者至今已获得了超过2年的无病生存期。尽管单独使用纳武单抗对胶质母细胞瘤患者的治疗效果尚未定论,该方法联合其他免疫、非免疫治疗方法对于提高胶质母细胞瘤患者的总生存期、无病生存期具有广阔的应用前景。不同患者对治疗的反应存在差异,如何筛选适于此种疗法的患者也将是未来研究的重要方向。编者按胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是中枢神经系统常见的恶性肿瘤,该类肿瘤具有生长迅速、预后差的特点,多数患者生存期仅有数月。对胶质母细胞瘤的治疗存在诸多困难,目前标准的一线疗法,包括放化疗等方法对GBM的治疗效果尚不理想。本文则探索了纳武单抗新辅助疗法在胶质母细胞瘤患者中的适用性。纳武单抗是一种PD-1的抑制剂,可以通过阻断肿瘤细胞介导的免疫抑制效应,一定程度上恢复机体正常的的抗肿瘤免疫反应,从而达到治疗肿瘤的作用,其在恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤中均有运用。纳武单抗作为备受瞩目的免疫治疗分子,此前也有不少其在胶质瘤患者中运用的研究,但不同研究结果存在争议和矛盾,疗效尚无定论,本文显示出了纳武单抗新辅助治疗在胶质母细胞瘤患者中安全、可行并具有一定的有效性。研究人员也在不断获取更多的临床证据,探索各类治疗方法以及多药联用、多方法治疗的临床效果。研究设计本研究为一项单臂的II期临床试验,共纳入了30名胶质母细胞患者进行纳武单抗新辅助治疗,其中3名患者为初发病例,27名患者为复发病例。治疗方案为术前2周给予3mg/Kg体重剂量的纳武单抗,以及术后每两周给予纳武单抗,直至出现影像学进展或无法接受的药物毒性作用。初发组的病人在术后66天暂停纳武单抗,进行标准放化疗,其中2名患者放化疗结束后继续采用纳武单抗治疗至今,尚未发现毒性作用。手术治疗方面,18名患者得到了完全切除(切除率100%)或近完全切除(切除率>90%),余下11名患者得到部分切除(切除率<90%或有切缘阳性证据)。对于研究的患者,一方面通过进行临床症状、影像学资料的收集与分析,获取患者的生存期、无病生存期、药物副反应等方面的信息。另一方面通过对患者及肿瘤样本进行细胞学、分子生物学的实验,明确各患者肿瘤的分子表型,术前术后免疫活性状态的各类指标,以分析该方案对免疫微环境的调控作用。研究结果1.安全性接受此次临床试验的患者对纳武单抗的耐受性较好,共有1名患者发生了2级以上的免疫相关性不良反应,包括血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的升高;1名患者出现了2级甲状腺功能亢进;2名患者在接受治疗后出现出血事件;无患者出现严重、危及生命的药物不良反应。2.可行性纳武单抗药理作用为阻断PD-1及其配体的介导的免疫抑制途径,促进机体产生正常的抗肿瘤免疫效应。该研究也进一步分析了治疗前后患者相关免疫活性指标的变化。结果显示治疗后患者体内介导适应性免疫应答的趋化分子,如CXCL10、CCL4、CCL3L1等表达量明显增高。研究还发现经过纳武单抗的治疗,患者体内T细胞克隆亚群种类增多,TCRα、TCRβ克隆明显增多。(图3)此外,通过对比治疗组和对照组样本免疫细胞表面标志物也发现,由于肿瘤的抑制作用,对照组固有免疫、获得性免疫的标志物均呈下降,而纳武单抗治疗组此类免疫细胞表面标志物呈稳定和轻微上升的趋势。该部分试验证明了纳武单抗对胶质母细胞瘤患者免疫微环境的调控作用,纳武单抗的治疗可以增强机体抗肿瘤免疫的活性。3. 有效性纳武单抗新辅助治疗可以提高患者的抗肿瘤免疫活性,抗肿瘤免疫的提高常常预示着更高的生存期。TCR高表达的生存期(125天,95%CI:78-176)明显高于TCR低表达组(84天,95%CI:35-138),这也给我们提供了一个筛选治疗敏感患者的潜在指标。另外值得关注的是,此次临床试验中有3名在长期随访中仍然存活,其中两名初发患者经过完全手术切除及术前、术后纳武单抗新辅助治疗,至今获得了33.3和28.5月的无病生存期,这两名患者均为MGMT甲基化,其中一名为IDH1突变型;另有一名患者接受了新辅助治疗和后续的贝伐单抗的治疗,虽然术后4个月再次复发,但迄今仍生存。尽管受样本量的限制,本研究还不能作为纳武单抗疗效的确证性证据,但是其显示出的疗效仍然值得关注。结论本研究通过对30名胶质母细胞瘤患者进行纳武单抗新辅助治疗的II期临床试验,证实了该方法在胶质瘤患者治疗中具有安全性、可行性和一定程度的有效性。试验中至少3名患者获得了较为满意的治疗效果,还需更进一步的研究了解这些患者为何获得了理想的疗效。研究者认为纳武单抗联合其他免疫疗法和其他非免疫疗法,将使患者获益更多。目前可选择的方法还包括抗CTLA-4单克隆抗体、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法、免疫抑制性骨髓细胞拮抗剂以及溶瘤病毒等等。虽然现阶段纳武单抗的疗效仍存在争议,但其潜在价值不容忽视。由于个体化差异,同种疗法对不同患者疗效上也有很大差别,本研究在内的许多研究也在逐步探索筛选患者对治疗响应性的指标,旨在将患者区分为对各类治疗敏感的亚组,从而给予每位患者最合适、最有效的治疗方案。
编译者著(王雅宁编译,王裕审校):胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的WHO IV级中枢神经系统肿瘤,目前仍以手术切除后联合放化疗为标准治疗方案。尽管胶质母细胞瘤的治疗和诊断有所改善,但这些患者的生存期仍不到2年。近年来,手术后的替莫唑胺(TMZ)辅助治疗和新出现的肿瘤电场治疗(TTF)已被认可为GBM的标准治疗方案,并已有研究证实这些方法可以延长患者的生存期。但其他治疗方法也需要进一步开发。美金刚、甲氟喹和二甲双胍均是研发已久,且目前常用的药物,但既往并未应用在抗肿瘤治疗方案当中;而本研究针对TMZ联合美金刚、甲氟喹和二甲双胍对GBM的体外抗肿瘤作用进行了深入探索,并确定了这三种药物与TMZ联合使用时的最大耐受剂量和剂量限制毒性,这为此三种药物的进一步大规模临床试验奠定了坚实的基础,并可能在不久的将来给世界各地的GBM患者带来福音。同时该研究亦进一步对我们产生了启发,即我们是否可以在“老药新用”方面进行更加广泛的研究,扩大药物的适用范围,这一方向可能在不久的将来成为研究趋势之一。2018年10月,肿瘤类Q1分区的杂志Cancer(IF=6.537)发表了来自美国伊利诺斯大学脑肿瘤中心及MD Anderson脑肿瘤团队关于“老药新用”的一篇研究报道,即美金刚、甲氟喹和二甲双胍三种药物在抗胶质瘤方面的应用。很多患者都对“鸡尾酒疗法”以及“老药新用”非常关心,渴望获得此类有价值的信息,北京协和医院神经肿瘤团队特编译此文章,以期给患者更多准确的权威信息。以下为该临床试验结果简报:背景情况及药物的选择:在现有的非抗肿瘤类药物,发掘其潜在的抗肿瘤活性,是目前在肿瘤治疗方面开辟的又一新兴领域,许多能够成功透过血脑屏障的药物(例如抗精神症状药物、抗癫痫药物和治疗高血压类药物)都被用作肿瘤治疗方面的研究,而TMZ则常常作为协同使用的药物,出现在各项临床试验当中。在前期临床研究中,人们发现包括美金刚在内的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂能够通过对瘤周神经组织的保护抑制胶母细胞瘤及其他高级别胶质瘤细胞的增殖,从而发挥其抑制肿瘤进一步进展的作用。抗疟疾类药物因其具有能够插入DNA双螺旋结构的能力及其亲溶酶体的性质,使其能够改变细胞的功能,进而使人们认识到了它抗肿瘤的潜能;一项随机、双盲、对照试验中证实了抗疟药物“氯奎”在与标准的放疗治疗和卡莫司汀辅助化疗联合应用时使GBM患者获得的生存获益。而甲氟喹不仅在胶质瘤细胞中有相似的活性,还能够具有相对更高的效价,故而纳入了本项研究。二甲双胍作为降糖类药物,其抗肿瘤作用是在合并糖尿病的乳腺癌患者中首次被发现,并且目前已有临床研究表明,二甲双胍具有明确的抗胶质瘤作用,其可通过降低细胞周期蛋白D1的表达和诱导细胞凋亡来阻断细胞周期进程,从而达到抗肿瘤的作用;其他可能的抗癌机制包括下调血管内皮生长因子(VEGF)通路,激活5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK),抑制哺乳动物的MTOR信号通路。故而本研究亦纳入了该药物进行研究。本I期研究的目的即为确定这些上述三种新型抗肿瘤药物与替莫唑胺(TMZ)联合使用时可使用到的最大耐受剂量(MTDS)。方法:本研究纳入了已完成放疗治疗的新诊断成人胶质母细胞瘤患者,并将其分为二联用药、三联用药及四联用药组,用药方案为TMZ联合美氟喹、美金刚胺和/或二甲双胍(具体研究过程如以下流程图所示),研究主要拟得出上述药物在与TMZ联合应用的过程中可用到的安全剂量范围。结果:最终的结果显示,在所有纳入的85名患者中, 81例患者可评估其剂量限制毒性作用。在二联用药方案中,各药物的最大耐受剂量(MTDs)分别为美金刚20mg,每日2次,甲氟喹250mg,每周3次,二甲双胍850mg,每日2次。在三联用药方案中,最大耐受剂量(MTDs)为美金刚10mg,每日2次,甲氟喹250mg,每周3次,二甲双胍850mg,每日2次。在四联方案中,各药物的最大耐受剂量(MTDs)为美金刚10mg,每日2次,甲氟喹250mg,每周3次,二甲双胍500mg,每日2次。剂量限制毒性作用(DLTs)包括眩晕(美金刚)和胃肠道反应(二甲双胍)。淋巴细胞减少为最常见的副反应(66%)。自研究开始起计算,纳入患者的中位生存期为21个月,2年生存率为43%。结论:最终研究得出结论,美金刚、甲氟喹和二甲双胍与替莫唑胺联合应用于新诊断胶母细胞瘤是可行且安全的。
胶质瘤免疫治疗的现状及未来——专访杜克大学Annick Desjardins教授采访者(王裕)著:胶质瘤是常见的中枢神经系统恶性肿瘤。尽管手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向治疗在近年不断进展,胶质瘤患者的预后仍较差。杜克大学Preston Robert Tisch脑肿瘤中心是全球知名的脑肿瘤研究机构,在胶质瘤的发生机制及分子生物学特征、胶质瘤的免疫微环境、免疫治疗等领域有着深入而丰厚的研究。Annick Desjardins教授是目前Preston Robert Tisch脑肿瘤中心临床研究方面的主要负责人,研究并开展了针对EGFRvIII的多肽疫苗Rindopepimut、重组脊髓灰质炎病毒等多项免疫治疗临床试验,在新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine)等期刊上发表多篇文章。近日,第十二届北京协和医院神经外科微创及精准医学论坛在京举行,并邀请到Desjardins教授进行大会报告。我们也借此机会,就Preston Robert Tisch脑肿瘤中心概况、胶质瘤的免疫治疗等多个患者及临床医生关注的问题,对Desjardins教授进行采访。[1] 您能否简要介绍您在杜克大学Preston Robert Tisch脑肿瘤中心研究中的主要方向以及最新进展?我主要研究胶质瘤的免疫治疗。原发性脑胶质瘤通常被认为是一种“冷肿瘤”,肿瘤突变负荷较低,杀伤性免疫细胞浸润较少,免疫反应强度较低,对免疫治疗的响应有限。因此我们的工作是激活免疫系统,使其成为“热肿瘤”。主要研究树突状细胞疫苗(DC疫苗)、重组脊髓灰质炎病毒、免疫毒素、多肽疫苗,并即将开展对EGFR突变的CAR-T疗法。[2] 您能否分别介绍上述各个疗法,以及这些疗法目前的临床试验阶段?树突状细胞疫苗主要用于原发性胶质瘤的患者,常在手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗手段之后使用。目前我们研究的DC疫苗处在II期和II期随机对照试验阶段,并已经观察到患者寿命的延长。多肽疫苗Rindopepimut已完成III期临床试验但未能显著延长新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期。目前,多肽疫苗主要靶向具有IDH突变的较低级别胶质瘤(WHO II、III级),与德国临床试验NOA-16相似,但所使用的多肽种类不同。目前多肽疫苗尚处于I期临床试验阶段。接种疫苗的患者切除肿瘤后,我们通过检测淋巴细胞聚集情况从而判断其效果。目前已经找到了人体适用的剂量范围,因此我们将更加关注药物使用剂量并很快开始II期临床试验。此外,我们试图将两种疫苗与细胞周期检查点抑制剂结合使用。由于胶质瘤“冷肿瘤”的性质,单独使用PD-1抑制剂对原发性脑肿瘤效果有限,但是如果先通过免疫方法使其“变热”,再使用检查点抑制剂,可能会获得令人满意的疗效。重组脊髓灰质炎病毒可杀死肿瘤细胞但不伤害正常神经元,可用作肿瘤复发时的治疗手段。经过治疗后,有一些复发患者的生存时间已经超过3年。免疫毒素药物D2C7类似于ABT-414,通过靶向EGFR扩增或突变的抗体可附着于肿瘤细胞表面并释放免疫毒素,杀伤肿瘤细胞,目前主要用于治疗复发胶质瘤。上述许多治疗手段(如重组脊髓灰质炎病毒、D2C7等)都是通过直接注射入肿瘤组织发挥作用的,避免了血脑屏障的阻碍及胶质瘤“冷肿瘤”的特性对治疗效果的影响。[3] 从您目前的数据来看,哪种方法的疗效最好?所有疗法的疗效都很好,但我认为更应该进行联合治疗。现在FDA开展了很多关于复发胶质瘤的新药试验,但问题是绝大多数患者已经接受了手术、放疗、化疗等一系列的治疗,导致肿瘤基因突变增多,免疫系统减弱。因此,如果我们要将免疫疗法和标准疗法联合使用,则应该尽早进行分子生物学特征的鉴定。最重要的是,免疫治疗应该在其他疗法削弱免疫系统之前开始。另一种联合治疗方法是联合多种病毒,例如使用腺病毒和脊髓灰质炎病毒共同激活免疫系统。[4] 有其他观点认为,肿瘤突变负荷更高,携带更多突变的肿瘤患者对于化疗、放疗等有更好的疗效,那么对于免疫治疗是否也如此?即突变较多、突变负荷高表达患者的免疫治疗是否疗效更好? 对于检查点阻滞剂等药物,肿瘤突变负荷较高的患者的确疗效更好。但与之相反,对于重组脊髓灰质炎病毒等免疫治疗方法,突变负荷低的患者反而疗效更好。[5] 您认为靶向治疗是神经肿瘤学的未来发展方向吗?为什么靶向治疗在肺癌和乳腺癌中如此成功,但在脑肿瘤中作用有限?我们已经测试了多种靶向治疗方法,但肿瘤可通过不同途径逃逸。免疫与靶向治疗相结合可能得到更好的效果,而单一靶向治疗的尝试应被停止。靶向治疗主要问题是靶向药物如何到达肿瘤,并以适当的剂量递送。并非所有靶向药物都能穿过血脑屏障,即使靶向药物穿过血脑屏障,也可能发生糖基化改变,甚至立即被排出。此外,不同癌种中的基因突变方式不同,脑肿瘤和肺癌中的EGFR突变也不尽相同。[6] 化疗的疗效如何?化疗目前的问题是其产生的副作用和并发症。但如果我们以更合适的方式进行化疗,可能改善免疫治疗效果。在我们对EGFR多肽疫苗Rindopepimut的研究中,如果给予病人5天替莫唑胺辅助治疗,则在第21天时可观察到病人免疫系统功能减弱,且Tregs被消除。若此时给予疫苗,可见CD4和CD8的最佳免疫应答。但若长时间进行化疗,病人体内所有免疫细胞都被消除后(包括Tregs,CD4和CD8),免疫疗法的功效将会丧失。因此,我认为以合适的方式进行短期化疗可能更有助于免疫疗法发挥作用。[7] 在复发脑肿瘤中常用阿瓦斯汀(Avastin,又称贝伐单抗[Bevacizumab]),但对于其效果众说纷纭。你对Avastin有什么看法?我认为 Avastin是胶质母细胞瘤诊疗中非常重要的药物。尽管没有证据显示Avastin提高患者生存率,但我认为它提升了患者的生活质量。对于颅内压增加且表现出一系列症状的患者,使用Avastin可以减少类固醇的应用。如果我们为缓解其他药物导致的脑水肿而正确使用Avastin,实际上可以延长一段患者存活时间。对于使用Avastin的时机,无论早期(诊断时)还是晚期(出现脑水肿时),对患者症状和生存的改善都相同。[8] 您对胶质瘤患者的治疗过程有何看法?当患者经手术完全切除肿瘤后,我们会将他纳入树突状细胞或多肽疫苗的临床研究。放疗前我们收集患者的树突状细胞并培养疫苗。患者将在使用5天替莫唑胺辅助治疗后,于21天时接受疫苗治疗。对于已开始术后放化疗的患者,当其肿瘤复发且无过多水肿或其他症状时,也将被纳入免疫治疗试验。对于肿瘤进展迅速且伴有严重的水肿和其他症状的患者而言,进行免疫治疗非常危险。免疫疗法会诱发更多炎症反应,导致大脑肿胀,且激活免疫系统通常需要一到两个月的时间。因此,若肿瘤体积很大且生长迅速,患者可能无法从免疫疗法中获益。[9] 除了免疫疗法和Avastin外,我们还有其他选择吗?ABT-414是针对EGFR扩增或EGFR突变的抗体偶联药物之一,与替莫唑胺联合使用有增益。我们也在测试另一种名为sym-004的EGFR单克隆抗体,该抗体触发EGFR相关受体的不可逆内化。还有一种名为Marizomib的蛋白酶体抑制剂,可穿过血脑屏障,并通过静脉注射进行治疗。我们在杜克大学已开始相关研究,现在正在与EORTC进行多中心III期临床试验。其他研究也包括口服VEGF抑制剂的应用。[10] 您在临床试验方面有什么建议呢?目前大多数原发性脑肿瘤III期临床试验均为阴性。一个主要问题是部分研究人员对脑肿瘤存在恐惧,一旦患者出现癫痫或头痛就结束临床试验并更换治疗方案。头痛、癫痫等是脑肿瘤治疗中常见的伴随症状,我们需要减少对脑肿瘤的恐慌,推动试验进程,并拥有一个不轻言放弃、积极思考调整治疗方案的团队。所以,我的建议是由一个好的团队讨论调整治疗方案、教育临床医生和团队成员、用心照顾病人并收集高质量数据。
脑恶性肿瘤患者因其个体差异较大,肿瘤生长部位和大小等不同,难以完全使用相同的方案进行诊疗。治疗需使用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等多种方式协同进行,因此胶质瘤的治疗需要神经外科、放射治疗科、神经影像科、化疗科、病理科、和神经康复科等多学科合作,采取个体化综合治疗,遵循询证医学证据,优化和规范治疗方案,以期达到最大治疗效益,尽可能地延长患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),提高生存质量(【中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南2012】)。北京协和医院脑恶性肿瘤综合治疗专业组对恶性胶质瘤/转移瘤的手术治疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗及肿瘤的耐药复发及相关的分子机制有深入研究,且与最先进的国际指南和临床进展接轨,力求带给患者最先进有效的治疗方案。同时该团队与美国最权威的癌症研究中心MD Anderson脑肿瘤治疗中心长期保持良好的合作,对于疑难病例或有特殊需求的患者可以进行国际远程会诊以提供国际上最顶尖、最权威、最前沿的治疗方案。北京协和医院脑肿瘤治疗专家组是国内最早进行多学科治疗小组(MDT)的团队之一。该团队充分利用北京协和医院作为国家疑难病会诊中心的地位,发挥协和医院综合实力强,各科室紧密合作的优点,涵盖了北京协和医院神经外科、放疗科、放射影像科、核医学科、肿瘤化疗科、病理科、心理医学科以及康复医疗科等多位主任医师,共同为胶质瘤及脑转移瘤患者提供全面、高效、专业的个体化治疗,减少了患者在各科室间的来回奔波,提高了诊疗效率,最大程度使患者受益。该团队也是北京协和医院脑恶性肿瘤治疗的重大亮点之一。当患者来到北京协和医院诊治脑恶性肿瘤时,他们将感受到协和医院多团队协作的优势,患者将接受从手术、放疗、化疗、术后随诊复查等“一条龙”式无缝衔接的系统综合治疗,各种治疗都围绕最大限度有利于延长患者生存期,提高患者生存质量为目的,使患者得到最权威、最规范化、最适合的治疗。就诊地点:东院门诊楼4层疑难病会诊中心就诊方式: 脑转移患者及家属请咨询首诊科室主治医生。专家阵容:神经外科:马文斌教授,王裕大夫呼吸科:张力教授,张晓彤教授肿瘤科:白春梅教授,周建凤教授乳腺外科:茅枫教授放疗科:张福泉教授,连欣教授放射科:冯逢教授,有慧教授核医学科:程欣教授
一款早在1976年就面市的老药洛莫司汀,让已经上市二十年的替莫唑胺在脑胶质瘤治疗领域,再获突破性进展。在此之前,多项替莫唑胺联合用药方案的临床试验,均未能有效提高患者的生存期。柳叶刀杂志最新发布的这项III期临床试验研究显示,洛莫司汀和替莫唑胺合用,能够将有MGMT启动子甲基化的GBM患者的总生存期延长至48.1月,高于替莫唑胺单用的34.1月。目前,有关胶母细胞瘤的III期有阳性结果的高质量临床研究极少,这项研究则有望打开胶母细胞瘤治疗的新篇章,具有很好的临床应用前景。这篇研究题为《Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA–09): a randomised, open-label, phase 3 trial》,2月21日,由Q1区杂志Lancet(柳叶刀杂志,IF:53.254)在线发表,文章的署名协会是德国神经肿瘤协作组。该研究是一个随机对照、开放标签的III期临床试验,由Herrlinger与Tzaridis等人主持,在德国的多个大型神经学科试验中心开展,旨在比较洛莫司汀和替莫唑胺联用与单用替莫唑胺的标准疗法在MGMT启动子甲基化阳性的胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)患者中的疗效与安全性。文章原文链接:或长按扫描下面的二维码https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673618317914该文章发现洛莫司汀和替莫唑胺合用比单用替莫唑胺在一定程度上延长了有MGMT甲基化突变的GBM患者的总生存期(overall survival, OS),其差别有统计学意义,两者的副作用几乎相当。总体来讲经典的洛莫司汀和替莫唑胺合用可能为特定的GBM患者带来福音。编译者按胶母细胞瘤(GBM)是一种恶性程度极高的颅内肿瘤,目前指南上对新发GBM的标准疗法是同步放化疗(放疗:59-60 Gy; 替莫唑胺化疗:75mg/m2)另加6个疗程的替莫唑胺辅助化疗(150-200 mg/m2)。有MGMT甲基化突变的GBM病人在替莫唑胺化疗下可能有更好的预后。之前的II期临床研究已经发现洛莫司汀—替莫唑胺—放疗的三联治疗方案可以比替莫唑胺—放疗的两联疗法提升MGMT突变的新发GBM病人的生存期;一项单臂II期临床试验(UKT-03)也证实了洛莫司汀—替莫唑胺联用在MGMT突变病人中具有较好应用前景。本项试验按照III期临床的思路开展,纳入更多的患者同时进一步延长了随访时间,其对药物的使用情况也做了具体介绍。背景替莫唑胺是新型的烷化剂类抗肿瘤药物,具有广谱抗肿瘤作用,可通过血脑屏障,生物利用率接近100%。可有效治疗新诊断及复发的胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤,延长患者生存期,而且安全性和耐受性良好。之前的将替莫唑胺单用或者和别的抗肿瘤药物联用的临床试验基本上都未能有效延长病人的总生存期。但是因为替莫唑胺的低毒性和高生物利用率,使其一直为胶质瘤领域临床试验实施者所青睐的对象。以往成功的II期试验或单臂试验也给了研究者更强的信心,来对比洛莫司汀与替莫唑胺合用与替莫唑胺单用的疗效与副作用。方法学:试验通过SAS产生随机数列进行分组,有66位病人接受洛莫司汀—替莫唑胺联合治疗,该组病人接受洛莫司汀(100 mg/m2,d1)—替莫唑胺(100-200 mg/m2/d, d2-6),每6周一个周期,联合标准放疗(59–60 Gy)联合治疗,之后但采用洛莫司汀—替莫唑胺治疗(每6周一个周期),整个过程持续6个周期;有63人接受替莫唑胺单药治疗,接受单药治疗的病人先接受的放疗(59–60 Gy)和替莫唑胺治疗(75 mg/m2)同步放化疗,再接受6个周期150–200 mg/m2替莫唑胺治疗。在符合条件的129人中,通过单因素分析,两药联用的OS为48.1月,替莫唑胺单用的OS为34.1月,差异有统计学意义(Hazard ratio, (HR), 0.60, 95% CI: (0.35-1.03); P = 0.0492)小结这项开放标签、III期随机对照实验的结果让人鼓舞,揭示了将洛莫司汀和替莫唑胺合用可能延长有MGMT启动子甲基化的新发GBM患者的总生存期,且在传统疗法之上并没有增加更多的副作用。因此将洛莫司汀和替莫唑胺联用在有MGMT启动子甲基化的GBM患者中是一种有效的治疗方案,具有较好前景。具体情况请门诊咨询:王裕副主任医师 周二下午特需门诊。